Después de establecerse canónicamente en la antigua Gobernación de Chile, en 1550, los Dominicos llegan a Santiago en 1557. Ese año inician la construcción del primero de los cuatro Templos de Santo Domingo, que fue destruido por el terremoto 1595. Desde ese año y hasta 1606, se habilitó una capilla para continuar con el culto y el apostolado. Estuvo situada en la calle Santo Domingo con Puente.
La segunda iglesia, que tuvo vigencia entre 1606 y 1647, fue levantada a partir de las ruinas de la anterior. También fue devastada por otro terremoto.
El tercer templo, del que no hay claridad en la fecha de construcción, también se derrumbó por efecto del terremoto de 1730.
Finalmente, el templo actual fue terminado en 1796 bajo la dirección de Joaquín Toesca. Dos incendios, 1895 y 1963, destruyeron gran parte del interior. La última restauración permitió recuperar la pureza arquitectónica neoclásica dórica. La planta es de estilo basilical con dos torres macizas de baja altura. Su interior está compuesto de una amplia nave central y dos naves laterales separadas por arcos de medio punto. Los muros son de piedra canteada a la vista.
